Kemiğin Yeniden Modellenmesi

   Kemiğin yeniden modellenmesi, osteoklast ve osteoblast hücrelerinin koordine çalışmasıyla gerçekleştirilen kemikteki yıkım ve yenilenme sürecidir, hayatımız boyunca bu dinamiklik devam eder; kırık durumlarında iyileşme bu yolla sağlanır.

Tüm kemik yüzeylerinde gerçekleşebilen yeniden modellenme süreci üç farklı evrede incelenebilir :

1. Aktivasyon
2. Rezorpsiyon 
3. Biçimlenme

Bu evreler ARF (Activation, Resorption, Formation) olarak kısaltılır . ARF sonucunda kortikal kemikteki osteon ve süngerimsi kemikteki hemi-osteon gibi basit yapısal birimler (BSU - basic structural units) oluşur . Bu açıklamalardan sonra yeniden modellenme sürecini inceleyim. İlk olarak aktivasyon evresinden, daha sonraki evrede yıkımı gerçekleştirecek olan olgun osteoklastların oluşumundan bahsedeceğiz.

Olgun Osteoklast Oluşumu (Resmi büyültmek için üzerine tıklayın.)

Kemik iliğindeki hematopoietik kök hücreleri, bazı faktörlerin etkisiyle osteoklast prekürsür hücrelerine farklılaşır ve çoğalırlar. Ardından bu osteoklast öncülü hücreler periferik kana girer ve dolaşım yoluyla yeniden modellenmenin gerçekleşeceği alana ulaşırlar.  Osteoklast prekürsör hücrelerin üzerinde yer alan M-CSF (Makrofaj koloni uyarıcı faktör) reseptörü ve RANK (Nükleer faktör kappa B reseptör aktivatörü), bu hücrelerin aktivasyonunda rol oynamaktadır. Stromal hücreler ve osteoblastlar; RANK'a, RANK ligandını (RANKL) ve M-CSF reseptörüne de M-CSF bağlayarak, osteoklast prekürsör hücrelerinin olgun osteoklastlara (OC) farklılaşmasını sağlar. Söz konusu farklılaşma 2-3 gün alır ve bundan sonra OC, rezorpsiyon görevini yerine getirmek için matrikse bağlanır.


RANK, RANKL ve bunlara bir ek olarak osteoprotegerin (OPG), kemiğin yeniden modellenmesini düzenleyen lokal etkenlerdendir. TNF ailesinin bir diğer üyesi olan OPG, RANKL'ye bağlanarak onun RANK'a bağlanmasını önleyen bir reseptördür. Bu bağlantıyı engelleyerek osteoklast prekürsör hücrelerinin, olgun osteoklastlara dönüşümünü engellemiş olur yani yıkımı durdurucu bir etki oluşturarak homeostazisi sağlamaktadır. Aslında tüm bu yeniden modellenme sürecine etki eden birçok faktör vardır ve belki de bir sonraki yazım yalnızca bunlar üzerine olur. Şimdilik OC'nin matrikse bağlanmasıyla gelişen rezorpsiyon evresinden bahsederek konumuza devam edelim.

Mikroskop altında kemiğin yeniden modellenmesi

Osteoklastlar matrikse sıkıca tutunduklarında izole bir alan oluştururlar ve bu alana Hawship's Lakünü (Lacunae) denmektedir. Bu küçük boşluklarda asidik bir ortam oluşmaya başlamasıyla kemik dokunun mineral bileşeninin yıkımı, rezorpsiyon başlamış olur. Osteoklastlar ayrıca rezorpsiyonda önemli bir rol oynayan Katepsin  K (Cat K) aktivasyonunu sağlar. Katepsin K ise, asidik pH'da oldukça iyi çalışan proteaz bir enzimdir; tip I kollajeni (kemiğin organik matriksinin ana bileşeni) indirger. Rezerpsiyon 3-4 hafta sürer. Kortikal kemikte osteoklastlarca oluşturulan erozyonun (oyuğun) çapı yaklaşık olarak 150-350 µm'dir ki bu da osteonun enine kesitinin ölçüsünü belirleyecektir.  Rezerpsiyon esnasında, olgun osteoklastların oluşumunu takiben, ilgili alana yeterli miktarda osteoklast prekürsör hücreleri gelmeye devam etmesini sağlayacak ve dokuyu besleyecek kapiller gelişir. Bu evrenin bitmesiyle, OC apoptozisi seçer.

Rezorpsiyon ve biçimlenme evreleri arasındaki geçiş sürecinde BLC ve TGFβ (Transformasyon büyüme faktörü beta) ilişkisinin rol oynadığı, bu iki evreyi birbirine bağladığı düşünülmektedir. TGFβ ise biçimlenmenin gerçekleşeceği erozyon bölgesine osteoblast prekürsör hücrelerin göçünü sağlayan bir polipeptitdir.
Osteoblast prekürsör hücreleri stromal kök hücre kaynaklıdır ve kemiğin yeni matriksini sentezleyecek olan olgun osteoblastlara farklılaşmaları 2-3 gün alır fakat tüm biçimlenme sürecinin tamamlanması 3-4 ayı bulacaktır. Yani üçüncü evre olan biçimlenmede, osteoblastların yapıcı aktivitesi görülür; inorganik ve organik matriks yeniden inşa edilir.
Osteoblastların ürettiği kemik matriksi belirli bir kimyasal süreç ile mineralize olarak kemik dokuyu oluştururken, osteoblastlar kemik matriksi üretmeye devam eder. Söz konusu kimyasal süreç ile osteoblast aktivitesi arasında oluşan zaman farkından dolayı, bu iki alan (mineralizasyonun başladığı alan ve osteoblastlar) arasında osteoid olarak adlandırılan bir tabaka oluşur. Osteoid, kemik dokuyu oluşturacak olan organik yapıdır.

Mineralizasyon süreci, anormal kalsifikasyonu önleyen pirofosfat tarafından düzenlenir. Pirofosfat seviyeleri ise NPPI, ANK ve TNAP gibi moleküller tarafından kontrol edilir.  NPPI (Nucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase - 1) ve ANK (Ankylosis protein) pirofosfat seviyelerini arttırırken; TNAP (Nonspecific alkaline phosphotase) pirofosfatı yıkar.

Tüm bu yeniden modellenme sürecinin sonucunda yeni kemik doku oluşmuş olur. Yıllar boyu yeniden ve yeniden gerçekleşecek olan bu sürecin sonuçlarının izleri de histolojik yaş tayininde kullanılır.

Detaylı bilgi arayanlar için, bu yazımı yazarken yararlanmış olduğum kaynakların listesini kısa zamanda ekleyeceğim.